ปิยพันธุ์ นิมมานเหมินท์ เริ่มรัราชการในสังกัดกระทรวงการคลัง เคยดำรงตำแหน่งผู้ช่วยปลัดกระทรวงการคลัง ในปี พ.ศ. 2538 เป็นรองอธิบดีกรมธนารักษ์ ในปี พ.ศ. 2539 เป็นหัวหน้าผู้ตรวจราชการกระทรวงการคลัง ในปี พ.ศ. 2543 จากนั้นปี พ.ศ. 2548 ได้รับตำแหน่งปลัดกระทรวงการคลัง และอธิบดีกรมบัญชีกลางในปีถัดมา จนเกษียณอายุราชการในปี พ.ศ. 2552

ปิยพันธุ์ เป็น กรรมการนโยบายตำรวจแห่งชาติผู้ทรงคุณวุฒิ ในปี พ.ศ. 2551 - 2552[1] เคยเป็นกรรมการธนาคารนครหลวงไทย[2] เป็นประธานกรรมการธนาคารอาคารสงเคราะห์[3]

ในปี พ.ศ. 2554 ปิยพันธุ์ นิมมานเหมินท์ ได้รับการสรรหาให้ดำรงตำแหน่งสมาชิกวุฒิสภาด้วย[4] ต่อมาในปี พ.ศ. 2557 ได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นกรรมการตรวจเงินแผ่นดินเมื่อวันที่ 25 กันยายน พ.ศ. 2557[5]

ในปี พ.ศ. 2562 ได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภา[6] และมีบทบาทในการเป็นกรรมาธิการวิสามัญพิจารณาศึกษาร่างพระราชบัญญัติงบประมาณรายจ่ายประจำปีงบประมาณ พ.ศ. 2563[7]